Ученые выявили новое, редкое расстройство нервного развития, связанное с гомозиготной мутацией в гене PRDM13. Особенности включали интеллектуальные нарушения, атаксию с гипоплазией мозжечка и задержку полового созревания с гипогонадизмом.
Источник: Королевский колледж Лондона
Лаборатория Бассона в Центре черепно-лицевой и регенеративной биологии Королевского колледжа Лондона вместе с коллегами из Института здоровья детей Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и Миланского университета сообщили о редком состоянии неврологического развития, характеризующемся умственной отсталостью, атаксией с гипоплазией мозжечка и задержкой полового созревания с гипогонадотропным гипогонадизмом (HH).
Пациенты с этим необычным сочетанием были направлены к Мехулу Даттани (UCL). У пострадавших была обнаружена та же гомозиготная мутация в гене PRDM13, который кодирует модифицирующий фактор хроматина, регулирующий транскрипционные программы, участвующие в определении судьбы клеток.
Любопытно, что незатронутый гетерозиготный носитель этой мутации был идентифицирован путем скрининга 42 незатронутых особей в мальтийской популяции, что позволяет предположить, что эта мутация присутствует на низких уровнях в популяции.
Лаборатория Бассона получила генную модель мыши с дефицитом PRDM13 из лаборатории Фурукавы в Японии и приступила к моделированию этого состояния и выявлению основных причин. Дэни Уиттакер, клинический сотрудник лаборатории Бассона, и Роберто Олеари из лаборатории Карибони в Милане обнаружили доказательства того, что как гипоплазия мозжечка, так и репродуктивные фенотипы были вызваны дефектами в спецификации конкретных популяций предшественников ГАМКергических нейронов в развивающемся мозжечке и гипоталамусе соответственно.
Эти результаты свидетельствуют о том, что это состояние в первую очередь является заболеванием с аномальной спецификацией судьбы клеток в процессе развития. Как следствие, гипопластический мозжечок испытывает дефицит интернейронов молекулярного слоя, которые играют решающую роль в регулировании мозжечковых цепей. В гипоталамусе у мышей-мутантов PRDM13 присутствовало меньше нейронов кисспептина, которые являются важными регуляторами гонадотропин-рилизинг-гормона и полового созревания.
Вместе эти результаты идентифицируют PRDM13 как критический регулятор судьбы нейрональных клеток в мозжечке и гипоталамусе, обеспечивая механистическое объяснение одновременного возникновения гипогонадизма и гипоплазии мозжечка при этом синдроме.
Эта работа была опубликована в Журнале клинических исследований.
Оригинальное исследование: Закрытый доступ.
“Рецессивная мутация PRDM13 приводит к врожденному гипогонадотропному гипогонадизму и гипоплазии мозжечка” Даниэль Э. Уиттакер и др. Журнал клинических исследований.
